Gemeinsam für Sicherheit — Nitrosaminbildung in Pharmazeutika: Risiken, Wirkstoffe und Hilfsstoffe

Die Pharmaindustrie steht an der Schnittstelle zwischen Wissenschaft und Innovation, die zu therapeutischem und kommerziellem Erfolg führen, und der Patientensicherheit. Fragen im Zusammenhang mit PFAS , Mikropartikel/Mikroplastik , synthetischen Farbstoffen und TiO₂ verwenden , EG- und DEC-Verfälschungen , Lieferkettensicherheit und Arzneimittelknappheit beschäftigen die Aufsichtsbehörden weltweit weiterhin. Zu den Problemen, mit denen Arzneimittelhersteller konfrontiert sind, gehören Nitrosaminverunreinigungen in Arzneimitteln, da sie aufgrund ihrer inhärenten Risiken für die Gesundheit und Sicherheit der Patienten einen besonderen Schwerpunkt für Arzneimittelhersteller und Aufsichtsbehörden haben. Seit ihrer Entdeckung in mehreren weit verbreiteten Medikamenten im Jahr 2018 haben die Aufsichtsbehörden weltweit die Untersuchung verschärft, was zu Hunderten von Produktrückrufen und einer Neubewertung der Formulierungspraktiken geführt hat.

Nitrosamine wie N-Nitrosodimethylamin (NDMA) und N-Nitrosodiethylamine (NDEA) wurden in zahlreichen Arzneimitteln nachgewiesen, was dazu führte, dass in den Vereinigten Staaten erst seit 2018 mehr als 1800 Chargen von Arzneimitteln zurückgerufen wurden (Abbildung 1). Diese Rückrufe haben nicht nur die Lieferketten gestört , sondern auch Rechtsstreitigkeiten ausgelöst und den Ruf der Hersteller geschädigt. Obwohl der Schwerpunkt hauptsächlich auf Tabletten zum Einnehmen lag, bergen auch andere Darreichungsformen — wie topische, transdermale und parenterale — Risiken.

( https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ardp.202200484)Nitrosamine Zusammensetzung

Angesichts der identifizierten Signalwege und der bekannten Nitrosaminverbindungen, die sich bilden können, sollte es nicht überraschen, dass bei etwa 220 oder mehr APIs ein potenzielles Nitrosaminrisiko vermutet wird (Tabelle 1), wenn einem Nitrosierungsmittel wie den oben aufgeführten ausgesetzt.

Im Allgemeinen sind riskante APIs solche, die einen enthalten sekundäres oder tertiäres Amin oder ein amid , das APIs enthält, bei denen ein Risiko besteht, wenn das Amid hydrolysiert und ein sekundäres Amin bildet. Peroxide können direkt und indirekt zur Nitrosaminbildung beitragen. Peroxide können den Abbau von API-Verbindungen fördern , wobei sekundäre Amine freigesetzt werden, die gefährdet sind. Dies ist bei einigen Amidgruppen der Fall, die durch Peroxidhydrolyse zu einem sekundären Amin führen.

Bei den folgenden pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) wurde das Potenzial zur Nitrosaminbildung identifiziert.

Sowohl die FDA als auch die EMA haben Grenzwerte für die zulässige Aufnahmemenge (AI) für Nitrosamine auf der Grundlage der karzinogenen Potenz festgelegt. Die FDA-Leitlinien für 2024 beschreiben strukturelle Klassifizierungen von Nitrosamin-Verunreinigungen und schreiben Risikobewertungen, Bestätigungstests und gegebenenfalls Strategien zur Neuformulierung vor. In ähnlicher Weise verlangt das Gutachten der EMA zu Artikel 5 Absatz 3, dass die Inhaber von Genehmigungen für das Inverkehrbringen eine dreistufige Überprüfung durchführen: Risikobewertung, Bestätigungstests und Aktualisierungen der Marktzulassungen (weitere Einzelheiten finden Sie im zweiten Teil dieser Reihe).

Nitrosamine können sich in verschiedenen Phasen der Arzneimittelherstellung aufgrund von:

Diese Komplexität macht die Nitrosaminmilderung zu einem vielschichtigen Eine Herausforderung, die robuste Formulierungsstrategien erfordert.

Hilfsstoffe, die oft übersehen werden, spielen eine zentrale Rolle bei der Nitrosaminbildung. In Hilfsstoffen enthaltene Nitrite können als Vorläufer von Nitrosaminen wirken. Daher ist es wichtig, Hilfsstoffe mit niedrigem Nitrosamingehalt auszuwählen . Die Hersteller müssen sicherstellen, dass Hilfsstoffe von Lieferanten bezogen werden, die einen niedrigen Nitritgehalt von aufrechterhalten und Kontrollstrategien anwenden , um die Konsistenz sicherzustellen. Die Neuformulierung von Produkten mit nitrosaminarmen Hilfsstoffen oder deren Verwendung bei potenziellen Wirkstoffen wird zu einem regulatorischen Muss. Die Zusammenarbeit mit einem zuverlässigen Partner für eine robuste Qualitätskontrolle in der gesamten Lieferkette ist von entscheidender Bedeutung.

Die weit verbreiteten Rückrufe aufgrund von Nitrosaminkontamination unterstreichen die dringende Notwendigkeit proaktiver Formulierungsstrategien. Die Aufsichtsbehörden haben klare Erwartungen formuliert, und die Pharmaindustrie muss darauf reagieren. Die Aufnahme von Hilfsstoffen mit niedrigem Nitrosamingehalt ist nicht nur eine Compliance-Maßnahme — sie ist eine strategische Notwendigkeit, die Gesundheit der Patienten zu schützen, die behördliche Zulassung sicherzustellen, Ausschüsse zu vermeiden und die Markenintegrität zu wahren.

IMCD arbeitet mit mehreren führenden Herstellern zusammen, um Hilfsstoffe anzubieten, die auf niedrige Nitrosamin- und Nitritwerte getestet werden, und hilft Pharmaunternehmen dabei, strenge behördliche Anforderungen zu erfüllen. Stellen Sie uns Ihre Formulierungsherausforderung — wir stellen die perfekte Lösung für Hilfsstoffe für Sie zusammen.